○ 图片来源：新原理研究所 / 设计：岳岳
从一个受精卵细胞转变成一个成熟的生物，这个过程中会发生很多事情。细胞分裂、移动并承担特定的角色，组织和器官在精确的时间、精确的位置上形成，分子信号“四处飘散”。
剑桥大学发育生物学家Ottoline Leyser说：“从根本上说，这是一个深层次、多尺度的问题。我喜欢告诉我的学生，每个人都曾经是一个细胞，也许我们一生中最伟大的成就之一就是，我们长成了一个完整的个体。”
在发育生物学中有一项日益壮大的运动，该运动试图将发育中的生物作为一个整体进行研究，正面解决复杂的问题，Leyser就是这项运动的领导者之一。现在，“系统发育生物学”正逐渐为人们所知，虽然它才刚刚开始创造成果。但它提供了一种更丰富、更全面的视角，来理解发育的复杂性。
在某些方面，这种新的系统生物学实际上代表了一种古老方法的回归。
几十年前，早在人们对基因有深入了解之前，生物学家就通过描述他们在显微镜下看到的物理变化来研究发育，但他们也会使用数学建模，试图揭示可能导致这些模式发生的控制机制。
艾伦·图灵（Alan Turing）在破译代码和人工智能方面的成就更为人所知，但很多人或许不了解的是，图灵其实也长期从事生物数学方面的研究。1952年，他发表了一篇著名论文《形态发生的化学基础》（The Chemical Basis of Morphogenesis），解释了条纹和斑点等规则图案是如何从两个竞争的信号之间的相互作用中产生的。
○ 1952年图灵发表的著名论文The Chemical Basis of Morphogenesis。
但是后来，一切逐渐变得不一样了。20世纪以来，以摩尔根（Thomas Hunt Morgan）为代表的一系列生物学家开始探寻到了生命背后更深层的概念，人们逐渐认识了基因。从20世纪中叶开始，人们逐渐注意到基因与性状、调控等活动之间的关系。基因革命出现了，研究生物发育的领域也不例外。突然，每个人都把注意力集中在识别编码关键发育信号的基因上。
如今，研究人员几乎知道所有重要的发育基因，至少对一些深入研究的生物是这样，比如果蝇和小鼠，这提供了一份构建生物的零件清单。科学家花了几十年时间不断收集零件，结果非常令人欣喜。然而，现在他们又回到了最初的想法。
○ 图片来源：H. Y. Chuang et al.
尽管科学家对单个基因的功能有了更多的了解，但系统层面上的发育模型可以帮助他们更深入地进行研究，发现那些无法通过研究单个基因或细胞的行为而揭示的过程。正是各个部分的共同作用，才形成了这些过程。
系统生物学家Veronica Grieneisen在介绍时举了个简单的例子，比如一组细胞向一个方向整体迁移的情况。一般来说，生物学家认为，在前面的细胞一定是在对一个有吸引力的信号的做出反应，在引导迁移，但建模表明，“领导者”的角色和信号都不是必需的：同样的行为可能是由于在细胞有限的空间中随机移动的逐渐同步而导致的。这就像把许多蒙着眼睛的人关在一个房间里，让他们随便移动，他们会相互碰撞，进而开始协调行动。
像这样反直觉的结果在发育过程中很常见。如果A基因与B基因相互作用，B基因与C基因相互作用，而C基因与A基因相互作用，这就会产生一些复杂的行为。要真正弄清楚这样的后果是很困难的。而这恰恰也就是计算模型可以帮助研究的地方。
依赖计算机模拟，Grieneisen对植物根系的研究有了更深入的了解。成熟的根的所有组织类型都起源于根尖附近干细胞的精确组织分裂，包括产生两种不同组织的关键细胞分裂。Grieneisen说：“产生那种分裂确实很重要，而且只在那个地方发生。”结果发现，这种分裂是由多个信号调节的，这些信号的相互作用非常复杂，无法直观地理解。但是，当研究人员对信号网络进行数学模拟时，他们发现了一个拨动开关，在关键时刻开启细胞分裂，然后再次关闭，防止同样的分裂在其他地方发生。
生物学家希望他们最终能识别出在各种发育环境中反复出现的许多这样的开关、循环和其他元素。这将使他们能够建立一个发育的子程序库，这些子程序也可以应用于多种多样的生物，即使这些生物使用不同的分子信号让子程序活跃。Leyser说：“这是一种转变，从思考工作的各个部分，转而思考它们整体进行的工作。”
当然，系统思维的终极应用是追踪胚胎发育过程中发生的一切，并观察它们如何协同工作，创造出一个完全成形的生物。而迈向未来的第一步已经开始了。
系统生物学家Allon Klein正在使用一种被称为“单细胞转录组学”（single-cell transcriptomics）的技术，鉴定热带爪蟾（Xenopus tropicalis）胚胎中数千个细胞内所有的活跃基因。这些基因的激活模式有助于识别细胞何时选择转化为特定的细胞类型。研究结果显示，许多这样的转化比人们以为的更快，但也更可逆。
Klein的技术给出了一个完整的胚胎快照，每个细胞在一个时间点上都在做什么。通过合并快照，可以看到在发育过程中这种变化。当研究人员学会处理大量数据时，他们可以开始追问，胚胎中哪些细胞正在产生特定的分子信号，哪些细胞有受体让它们接收这些信号，“窥视”细胞之间的谈话。他的团队还为单个细胞添加了分子“条形码”，使他们能够在细胞分裂时，从一个快照到下一个快照，追踪细胞的血统。
而最大的回报可能来自这种大数据实验测量和定量模型的理论见解之间的融合。系统发育生物学家Scott Fraser表示，这两项技术结合在一起，形成了一种特别强大的合作伙伴关系。通过将发育中的胚胎作为一个整体来研究，发育生物学家能够提出一类新的问题。
过去，研究人员单独观察单个分子信号，思考它对发育有什么影响。但或许更好的问题是，与当时胚胎中发生的其他所有事情相比，这种影响可能有多重要。了解这一点，有助于生物学家解决一些棘手的问题，比如为什么许多基因突变会导致一部分携带者出现问题，而另一部分人却相对没有任何影响。
Fraser说：“知道某件事很重要，这很关键，但是清楚它到底有多么重要，这更加关键。这是现在最令人兴奋的事情。”
参考来源：https://www.knowablemagazine.org/article/living-world/2020/will-we-ever-fully-know-how-body-gets-built
发表于 2020-5-10 02:43
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