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生物的部位、器官,会像恐怖片里那样被打乱吗?

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发表于 2020-5-4 19:28 | 显示全部楼层 |阅读模式
生物的部位、器官,会像恐怖片里那样被打乱吗?

A. Dance
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○ 图片来源:新原理研究所 / 设计:岳岳


                               
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在1986年的恐怖经典电影《变蝇人》中,Jeff Goldblum扮演的一位科学家无意中将自己和家蝇结合了起来,引发了令人毛骨悚然的结果。

在电影之外的真实世界里,科学家的确会用果蝇来理解人体模式,而真实的变异果蝇同样令人大开眼界:有的果蝇眉毛上可能不是触角,而是腿;有的多出了一节胸,也多一对翅膀;还有的果蝇头上的一大块没有了……这些诡异的果蝇有一个共同点——它们打乱了自己身体从头到尾的排列。

也正是这些不起眼的果蝇,为Edward LewisChristiane Nüsslein-VolhardEric Wieschaus三人赢得了诺贝尔奖。1995年,他们因在早期胚胎发育中基因调控的相关发现,共同分享了诺贝尔生理学或医学奖。


                               
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对胚胎来说,为了发育成一个有头有尾的个体,胚胎会从头到尾分成若干单元,这个过程被称为分节(segmentation)。果蝇有自己的分节路径,它们会首先制造一大块组织,然后切片,就像切一条面包一样。

1980年前后,Wieschaus和Nüsslein-Volhard两人对果蝇胚胎进行了成功的遗传筛选。他们通过给亲代果蝇喂食一种强大的诱变剂,制造出了一大群携有遗传错误的幼虫,其中包括出现了分节错误的幼虫,这意味着这些果蝇胚胎从头到尾节段的排列受到了影响。


                               
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○ 两位科学家进行的遗传筛选在果蝇中发现了具有分割缺陷的突变体。左边是正常早期幼虫的表皮。右边是各种突变体,带有明显的异常。| 图片来源:Wieschaus & Nüsslein-Volhard

从基因层面来看,整个过程其实很复杂。骨骼和肌肉节段,以及胚胎中其他组织的发育,都需要指导,这样才能使身体的各个部位“装配”正确,靠近前端的部分形成肩膀和手臂,而位于后端的部分形成臀部和腿部,等等。

20世纪70年代,Edward Lewis发现,果蝇身体器官的位置排列,和其相对应的基因在染色体的位置排列相同。他发现了动物发育过程的关键参与者,这些基因后来命名为Hox基因

或许令人惊讶的是,在广泛的生物中,参与这一过程的许多相关基因的排列、作用方式等十分相似,包括Hox基因和后来发现的许多基因。或者可以简单理解成,每种动物似乎是以不同的方式,使用类似的基因工具,创造出了自己独特的形状。


                               
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和果蝇“组装”身体的方式不同,脊椎动物(包括人类)在构建身体组织时,脊椎动物的节段起源于名为中胚层的组织

中胚层夹在制造皮肤的细胞和制造大部分内脏的细胞之间,随着胚胎的生长,靠近头部的一部分中胚层组织开始以体节珠串的形式进行节段分裂,这种体节在未来的脊髓两侧各有一个。它们从中胚层中被挤出来,就像从管子里挤出来牙膏,一个接一个地产生节段,发育变成脊椎和骨骼肌。如果分节过程出错,椎骨可能会出现错误的形状。

但哺乳动物同样拥有Hox基因,基因在身体的不同部位中,以不同的组合方式被激活。例如,小鼠会生长出一系列特定的椎骨,包括13个带有肋骨的胸椎节段和6个没有肋骨的腰椎节段。但当科学家培育出缺乏Hox10基因的小鼠时,这些小鼠在腰椎节段上长出了小肋骨。对人类来说,在罕见情况下,Hox基因的突变会产生各种各样的影响,比如畸形足、脱发、手指和脚趾多余。


                               
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○ 一组名为Hox的基因在动物身体的不同部分被激活,指导细胞和组织的发育。在DNA中,基因排列的顺序与它们在发育胚胎中的排列顺序相同。不同生物(如果蝇、小鼠和人类)的Hox基因有显著的相似性。果蝇有一组Hox基因,而在哺乳动物中,Hox基因丰富到了4组(Hox A,B,C和D)。重复也导致了每组中Hox基因数量的增加。| 图片来源:T. R. J. Lappin et al. / The Ulster Medical Journal

因此,这样的机制需要生物体内有一种“标尺”,通过帮助细胞识别它们在身体中的位置,来指导分节过程和Hox的行为

这把尺子是双向梯度变化的。靠近头部的细胞产生大量视黄酸,而位于尾部的细胞则产生另外两种化合物,分别是FGFWnt。它们会沿着身体扩散,因此不同部位“分到”的化学物质含量各不相同。举个例子来说,一个相对更靠近头部的细胞会“知道”它的位置,因为它沐浴在大量视黄酸中,却没有很多的Wnt或FGF。

“标尺”告诉细胞它们需要激活哪个Hox基因。Hox基因随后会启动其他基因,使椎骨或尾巴、手臂、肝脏等长成合适的大小和形状。


                               
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但是,胚胎又是如何制造出数量合适的节段的?

在20世纪70年代,英国研究人员提出了一种“时钟和波前”(clock and wavefront)的模型,胚胎的时钟会“滴答”指示每个节段的产生时间。波前由从头到尾的成熟过程组成,在成熟波波峰的细胞开始准备分节。每当时钟“滴答”,它们就会吐出一个新的片段。


                               
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发育中的哺乳动物胚胎每次内部时钟“滴答”,都会产生两个体节,分别位于未来椎管的两侧。这个过程由一种称为FGF的蛋白质引导,FGF由胚胎的尾部制造,并沿其长度扩散,形成梯度。| 图片来源:K. Dorey & E. Amaya / Development
当时,科学家并不知道什么样的分子可以控制时钟或波前,或者这个理论是否正确。时钟的第一个确凿证据来自上世纪90年代的“鸡蛋实验”。

发育生物学家Olivier Pourquié研究了雏鸡的一种hairy基因,这种基因同样与果蝇的分节有关。他和同事发现,hairy基因以一种周期性的方式启动:它们从尾部开始,然后更靠近头部,每90分钟循环一次。而每90分钟,胚胎就形成一个新的节段。这项研究证实了时钟确实是分节过程的基础。2012年,Michalis Averof在甲虫身上发现了类似的循环存在。

科学家仍不清楚究竟是什么设定了时钟的节奏,但他们现在知道,其他多种蛋白质,包括其中两种“标尺”蛋白质Wnt和FGF,还有另一种叫作Notch的蛋白,会启动类似hairy基因。

而这个系统的另一部分,也就是成熟的波前,是以FGF浓度为表征。由于FGF在尾部产生,所以这种蛋白质的水平在尾部最高,而在头部最低。当时钟“滴答”时,FGF水平足够低的细胞会形成新的节段。

2008年,Pourquié在对蛇的研究中发现,改变时钟的速度会对身体的计划产生深远的影响。蛇有数百段椎骨,相比之下,其他脊椎动物,比如鸡、小鼠和人类的椎骨要少得多。Pourquié发现,和小鼠相比,蛇的“时钟”加速了。时钟走得越快,节段就越多,这就形成了蛇长长的脊椎。不过,他还不知道为什么蛇的“时钟”更快。


                               
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关于身体结构的排列还有很多问题等待解决。例如,这些Hox基因究竟如何在不同的动物身上创造出如此不同的身体构成,以及分节“时钟”的速度又是如何刚好适合产生蛇、老鼠或人类的椎骨的。

当然,在人类身上研究这些十分困难。因此,Pourquié和他的同事最近开始在实验室中研究人类干细胞。他们利用基因设计,每开启一个特定的时钟基因,细胞就会闪烁黄光。研究人员观察这些黄色的闪烁,发现时钟的每声“滴答”之间间隔5个小时。Pourquié现在的目标是找出,究竟什么因素控制了这个间隔时间。

从这个角度来说,似乎恐怖电影里人和苍蝇完美地融合在一起变得并不奇怪了。许多生物都是在用Wnt、FGF、Hox基因等等这些“原料”,而采取了不一样的“方法”,而发育成了独特的个体。


参考来源:https://www.knowablemagazine.org/article/living-world/2020/how-do-bodies-position-arms-legs-wings-and-organshttps://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1995/summary/


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