长肿瘤的鸡
一个世纪前的一只母鸡，就长了一颗诺奖级的肿瘤。这只悲惨的鸡虽然没有获得诺奖，但由它引发的研究却占领了三个诺奖席位。
来源丨SME科技故事（ID:SMELab）
人类十大死因之一的癌症是漫长人类史中的一个噩梦。对于检测、诊断、治疗的研究从来没有停歇。随着对它的了解加深，人们也终于发展出有效的应对方法。然而直到一个多世纪以前，人们才知道病毒感染也可以造成癌症。真相的启发，竟来源于一只长肿瘤的鸡。
长肿瘤的鸡
佩顿·劳斯也许不是第一个注意到动物身上长出怪异肿瘤的人。但他的好奇心和实践能力却促使他最早对此尝试找到科学解释。1908年，一位妇女带着一只母鸡找到了劳斯。这只母鸡从胸部伸出一个巨大的肿瘤。看起来就像吞下自己的鸡蛋却不幸被卡住。
佩顿·劳斯
于是他兴致勃勃地对这只患病母鸡下手了。经过活检发现，这是一只长有肉瘤的患癌母鸡。他把提取到的乳癌细胞进行研磨、离心、过滤等操作。然后重新注入健康的母鸡体内。结果健康母鸡大多数都诱发了癌细胞的生长。
癌细胞复发不算奇怪。离奇的是劳斯使用的过滤器材孔径分明比细菌还小。也就是说，致使母鸡癌细胞生长的物质是一种比细菌更微小的物质。这极有可能是病毒。
基于这个实验与猜想，劳斯在1911年发表的论文中提出：病毒感染有可能导致癌细胞生长。这在当时生物界是一个前所未有的全新思路。在此之前，人们的刻板印象中从不认为癌症是可以由感染而引发的。但是其中存在太多无法解释的疑点，因此当时并没有产生很大回响。
病毒攻击肺片中的细胞
第一个诺贝尔奖
随着一战的到来，劳斯的研究重心也逐渐发生转移。他转向研究需求更为迫切的血液学，由此建立了美国第一批血库。战争推动了一项科学的发展，同时却也阻碍了另一项研究的继续。致癌病毒的假说因此被搁置了几十年。
直到20世纪60年代，这个悬而未决的问题才重新被端上科学的舞台。科学家在研究鼠类癌症时发现，特定种类的鼠群中患上同种癌症的比例明显较高。有人甚至在电子显微镜下观察到RNA病毒从癌细胞中生长出来。这一系列现象足以说明这种细胞是由于被RNA病毒感染而癌化。而且病毒会在经由垂直感染，在亲代中遗传致癌因子。
不断增殖的癌细胞
于是，那个险些被遗忘的劳斯才被人想起来。而他当年提出的猜想也因此得到验证。谁能想到，那些质疑与嘲笑过劳斯的人在55年后纷纷被打脸。1966年，劳斯被授予了诺贝尔医学奖。当年劳斯报道的病毒也成了赫赫有名的劳氏肉瘤病毒（RSV）。
显微镜下的RSV
第二个诺贝尔奖
虽然已经证实了RNA病毒感染致癌的可能性。但是其中的机理却仍然如一团迷雾笼罩着生物学界。霍华德·特明教授这时提出了一个大胆的假说。他认为，在细胞中存在一种遗传机制——以RNA为模板合成DNA。这也就是现在所说的逆转录机制。
霍华德·特明
然而这个假说提出肇始就饱受争议。因为它狠狠冲击了分子遗传学的中心法则。况且，如果存在这样的转化机制，必然有相关酶的作用。但从来没有人发现有能发挥这种功能的酶。 1958年弗朗西斯·克里克制定了分子生物学的中心法则。根据法则，遗传信息的标准流程为DNA → RNA →蛋白质。即DNA转录形成RNA，RNA翻译形成蛋白质。
中心法则流程
虽然一些顽固的老派对他的理论嗤之以鼻。但鉴于劳斯的教训，他的这一假说没有完全被忽视，依然引发了一起不小的风波。许多科学家纷纷投入这门刚兴起的肿瘤病毒学研究。比如麻省理工学院的戴维·巴尔的摩教授就对此非常感兴趣。但最终，特明还是亲自用具体的实验让质疑者闭上了嘴。
戴维·巴尔的摩
1970年，他和学生设计了一个简单而巧妙的实验。他们将RSV的病毒株在体外分离纯化，并创造出有利于DNA合成的培养环境。结果，果然产生了大量具有放射性的DNA产物。这也就证明了特明提出的逆转录机制合理存在。而且其中细胞中也确实具有逆转录酶参与作用。与此同时，巴尔的摩教授也用小鼠白血病病毒（MLV）验证了这个机制的有效性。
原以为逆转录的提出与中心法则的坚守是一场你死我活、非黑即白的斗争。但事实证明，科学在真理的基础上呈现出包容的态势。两者都作为遗传学的一部分相互补充和完善。中心法则的提出者弗朗西斯后来也明确这与中心法则没有冲突，而逆转录则成为了原本的中心法则之外，遗传信息的一种特殊传递。
提出中心法则的弗朗西斯·克里克
特明和巴尔的摩相对劳斯可算幸运多了。他们不必等待漫长的55年。5年之后，两人就因发现逆转录酶而共同站上了诺贝尔医学奖的颁奖舞台。第二个诺奖的颁发并没有叫停RSV的研究。反而像是激励着科学家继续揭示它背后的故事 。
第三个诺贝尔奖与未来
当时已经清楚RNA病毒是可以整合进宿主细胞的遗传信息中的。但具体到致癌病毒在细胞内是如何导致变种病毒株发挥癌化能力的问题，始终没有的得出结论。哈罗德·瓦慕斯和迈克尔·毕晓普于是接下了这把研究接力棒。他们从中找到了一种致癌基因，也因此发现了逆转录病毒癌基因的细胞来源。1989年，RSV研究的第三个诺贝尔奖也就落到了他们两人的头上。
哈罗德·瓦慕斯（左）和迈克尔·毕晓普（右）
对于RSV的研究不仅是为了角逐诺奖的荣誉。它更重要的意义在于揭开了病毒感染导致癌细胞生长的认知序幕。从那以后，越来越多的致癌病毒逐渐被人类所判别和研究。
其中同属于RNA病毒的爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）也是首批发现的致癌病毒之一。虽然发现得早，但在大部分病例中，它的感染致癌机制仍未探明。EBV的这场医学接力也正蓄势待发。
如今全球约20%的人类癌症是由传染性病因产生。发现不是目的，研究也只是过程。在此基础上进行针对性的预防和治疗，才是现代医学的最终目的所在。比如对于研究相对成熟的人类乳头瘤病毒（HPV），就已开发出相应的防治疫苗。这是全球首个把癌症作为适应症列入说明书的疫苗。
HPV病毒
人类罹患的宫颈癌，最主要的原因是受HPV感染所造成。然而，接种过疫苗并不代表绝对地对此病毒免疫。由于目前推出市场的几种疫苗都只含有高危病毒抗原。因此只是对于高危型病毒降低了感染率。定期的细胞筛查或HPV病毒检查也是防治的重要举措。毕竟在凶狠的癌症面前，人类的生命仍然显得无比脆弱。
最早从母鸡肉瘤开展探究的劳斯也许难以想象，后人对其成果的补充与延伸总共斩获了三个诺奖，甚至在未来可能更多。在此基础上，一系列关于肿瘤病毒学的研究也陆续开展。而其中每一个问题的解决都不仅是终点，也可能是下一个问题的起点。
而对于科学的研究其实不就是抽丝剥茧的探知过程吗？其中核心的一条线贯穿古今，也贯穿学科，逐步牵引着人类接近真知。而荣誉和物质的奖励，则是线上的装饰，是每个阶段的鼓舞与下一阶段的诱惑。
*参考资料
WeissR A, Vogt P K. 100 years of Rous sarcoma virus[J]. Journal of ExperimentalMedicine, 2011, 208(12):2351-2355.
陈弘之. 病毒感染有可能导致癌细胞生长？致癌基因是如何被发现的[J]？泛科学, 2017.
Cell Biology, Gerald Karp 7th editionP.694-697 The Discovery of Oncogenes.
Baden-WürttembergGmbH. Four Nobel Prizes fora chicken virus[J]. Healthcare Industry BM, 2009.
发表于 2018-11-7 03:03
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