改写记忆似乎是科幻作品中的情节，然而这可能只要一杯酒就能实现。布朗大学研究团队发现，酒精可“劫持”大脑内一条保守的记忆通路，改变基因表达的版本，形成助长成瘾的渴求感。
通过研究果蝇，布朗大学的研究人员发现，酒精可劫持大脑内一条保守的记忆通路，改变基因表达的版本，形成助长成瘾的渴求感。图中粉色区域为果蝇的记忆中枢，绿色点表示信号分子中的第一块“多米诺骨牌”——Notch蛋白被激活的部位。| 图片来源：Kaun Lab/Brown University
撰文：BROWN UNIVERSITY
翻译：严冰冰
审校：戚译引
在治疗酒精成瘾及其他物质滥用障碍的过程中，遇到的一大挑战就是复发。即使是在康复很长一段时间之后，复发的风险仍然存在。恼人的果蝇也会嗜酒，而且它们脑中奖励性、规避性记忆相关的分子信号与人类脑中的十分相似，因而成为理想的研究模型。
10 月 25 日发表于《神经元》（Neuron）期刊的一项研究发现，酒精可以劫持一条记忆形成通路，改变神经元内的蛋白质表达，形成渴求感。只要晚上喝一点酒，就可以在基础的分子水平上改变记忆的形成过程。
布朗大学卡尼脑科学研究所（Carney Institute for Brain Science）的神经科学助理教授 Karla Kaun 是该文章的资深作者，她的研究团队发现了酒精导致的分子信号通路和基因表达的改变，它们与形成和维持奖励性记忆相关。
Kaun 表示：“我一直想知道为什么药物滥用能够形成真正的奖励性记忆，尽管它们实际上具有神经毒性。所有的药物滥用——包括酒精、鸦片、可卡因、冰毒（甲基苯丙胺）——都有十分负面的副作用，例如恶心或宿醉感，那么它们为何还会是奖励性的？为何人们只记得它们的好处，而总忘记其带来的坏处呢？我的团队就是试图从分子水平上理解药物滥用使记忆产生了怎样的改变，以及为何会让人产生渴求感。”
Kaun 补充道，一旦研究者明白了渴求感形成过程中伴随的分子变化，他们或许就能通过减少渴求感记忆持续的时间或者降低其强度，来治疗酒精成瘾与其他成瘾障碍。
分子操纵
人类拥有超过 1000 亿个神经元，相比之下，果蝇的神经网络要小得多，只有大约 10 万个神经元。而且，数代科学家已经建立起成熟的遗传学工具，可在回路水平和分子水平对神经元活动进行操纵。因此，当 Kaun 团队想要梳理酒精奖励性记忆相关的分子信号通路与基因时，果蝇是极佳的模式生物。
博士后学者 Emily Petruccelli 领导了这项研究，她目前是南伊利诺大学的助理教授，拥有自己的实验室。该团队在训练果蝇寻找酒精的同时，利用遗传学工具选择性地关闭关键基因的表达，以寻找酒精成瘾这一奖励性行为形成过程中不可或缺的蛋白质表达。
研究发现，Notch 蛋白与果蝇的酒精偏好有关。分子信号通路就像一列多米诺骨牌，而在胚胎发育、大脑发育以及成体大脑功能形成相关的信号通路中，Notch 蛋白就是第一块。当这第一块多米诺骨牌倒下，也就是 Notch 蛋白被激活的时候，随之而来的就是下游分子的层级式激活。
在这条信号通路的下游，其中一块多米诺骨牌是多巴胺 D2 样受体（Dop2R）基因，该基因可在神经元内表达一种受体蛋白，以识别被称为“快乐之源”的神经递质——多巴胺。
“多巴胺 D2 样受体已知与编码记忆中的愉悦情绪或厌恶情绪相关，”Petruccelli 说。而酒精恰恰就劫持了这一条保守的记忆通路占为己用，以形成渴求感。
Kaun 说，在酒精奖励性通路的研究中，多巴胺受体表达的开关状态与它表达的蛋白质水平并没有改变。酒精对多巴胺受体进行了更精妙的修饰，通过改变受体重要区域内的一个氨基酸字符，它改变了受体表达的版本。
“我们不知道这个小改动的生物学结果是什么，但这次研究带来的一个重要启示就是，科学家不仅要关心哪些基因被打开或关闭了，还要注意是这些基因的哪些形式被打开或关闭了，”Kaun 说，“我们认为这个结果很可能也适用于其他的成瘾过程，只是目前还没有人做过相关研究。”
目前，该团队正在继续研究鸦片对这条保守的信号通路的影响。另外，Kaun 还与布朗大学精神病学与人类行为助理教授 John McGeary 合作，对酒精成瘾障碍患者的 DNA 样本进行分析，探究上述于果蝇中发现的渴求感相关基因是否在人群中存在遗传多态性。
“如果在人体内也是这样的话，那么一杯红酒就足以激活这条信号通路，不过它在一小时内就会恢复正常，”Kaun 说，“而如果喝下三杯红酒，每两杯之间间隔一小时，那么这条信号通路在 24 小时之后仍处于激活状态。我们认为，这种持续性很有可能是改变记忆回路中基因表达的原因。”
最后，Kaun提醒道：“下次和朋友或伴侣分享一瓶酒时，不要忘记这一点。”
论文信息
【标题】Alcohol Activates Scabrous-Notch to Influence Associated Memories
【作者】Emily Petruccelli, Michael Feyder, Nicolas Ledru, Yanabah Jaques, Edward Anderson, Karla R. Kaun
【期刊】Neuron
【时间】October 25, 2018
【DOI】10.1016/j.neuron.2018.10.005
【摘要】Drugs of abuse, like alcohol, modulate gene expression in reward circuits and consequently alter behavior. However, the in vivo cellular mechanisms through which alcohol induces lasting transcriptional changes are unclear. We show that Drosophila Notch/Su(H) signaling and the secreted fibrinogen-related protein Scabrous in mushroom body (MB) memory circuitry are important for the enduring preference of cues associated with alcohol’s rewarding properties. Alcohol exposure affects Notch responsivity in the adult MB and alters Su(H) targeting at the dopamine-2-like receptor ( Dop2R). Alcohol cue training also caused lasting changes to the MB nuclear transcriptome, including changes in the alternative splicing of Dop2R and newly implicated transcripts like Stat92E. Together, our data suggest that alcohol-induced activation of the highly conserved Notch pathway and accompanying transcriptional responses in memory circuitry contribute to addiction. Ultimately, this provides mechanistic insight into the etiology and pathophysiology of alcohol use disorder.
发表于 2018-11-1 17:16
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