每当我们提起实验动物，总是想起果蝇、小白鼠或者恒河猴。事实上，猫在神经科学发展史上做出了非常突出的贡献。
撰文 | 曹安洁
编辑 | 金庄维
我们有理由相信，世界上第一个亲眼撬开人类脑壳的科学家多少会有些大跌眼镜。他也许煞费苦心才偷到那一具尸体。他也许顶着被教堂追杀烧死的巨大压力。他躲在某个幽暗地下室里，屏住呼吸万分小心地用手术刀划开头皮，割开人的颅骨，当他终于掀开那一层头皮、脑膜和血管后准备直面人类意识的载体或本质之时——“咦？摔裂了？”
什么是胼胝体
现在的我们早已熟知，我们的大脑由两个半球组成：左半球和右半球。直觉也能告诉我们，这两个半球绝对不是像两个毫不相干的孤岛一样，孤零零地泡在我们的脑液里。而今天我们的话题之一，胼胝体，就是联结左半球和右半球的主要通道。
胼胝体的英文名是Corpus Callosum，这其实是个拉丁语词，意为坚硬体（tough body）。它是一束形状扁平的、约10cm长的联合纤维（commisural fibers）。所谓联合纤维，就是指联结人左右脑两半球的纤维。与之相对的联络纤维（association fibers），则是负责联结同一侧脑半球中皮质的纤维。
作为人脑中最大的脑白质（white matter）结构，人们很早就发现了胼胝体的存在。在1543年出版的《人体构造》一书中，被誉为“人体解剖学创始人”的安德雷亚斯·维萨里（Andreas Vesalius）就已图文并茂地详细记载了胼胝体的解剖学特征。值得一提的是，这位可以说是“双手鲜血淋漓”的解剖学家，在他的那部奠基之作中提出了对亚里士多德学派的质疑：他认为人类意识和情感的中心并非心脏，而是在坚硬的颅骨中这一坨软塌塌的神经组织。
这是文艺复兴时期的大脑结构图，你能看出哪个是胼胝体吗？（图源：WIKI COMMONS）
然而，尽管人们对胼胝体的存在已经有着上百年的了解，但是它的具体功能却一直不为人所知。也许是因为它和其它结构相比位置实在太独特，在历史上很长一段时间里，解剖学家们都只认为它有连接与固定两个脑半球的作用，而并没有对这一捆两亿多根轴突组成的重要结构进行更细致入微的探索。
直到上个世纪四十年代，神经外科医师William P. van Wagenen发现，如果把癫痫患者的胼胝体切开，这些患者的症状会得到很大程度的缓解。癫痫这种最早在公元前两千年巴比伦人文献中就有所记载的疾病，直到今天也发病原因不详。而且由于它发病时间不可预测的缘故，对患者的生活质量有着极严重恶劣的影响（Magiorkinis et al, 2010）。Wagenen同时代的科学家们这样的发现，在为癫痫患者带来了许多福音之外，也使科学家们的目光第一次落在了胼胝体上。
裂脑猫：口口口?苗苗苗?
五十年代初的一天，二战的硝烟方才消散，还在芝加哥大学任教的Roger Sperry找到研究视觉系统的Ronald Meyers，决定从猫的胼胝体上一探究竟。
在此之前，Ronald Meyers已经做过很多猫的视交叉（optical chiasm）方面的研究。当时最使Ronald Meyers百思不得其解的是，即使把猫的视交叉分开，让它的大脑右半球只接受由右视域（visual field）传来的信号，左半球只接受由左视域传来的信号，眼间信号转移的现象（interocular transfer）同样会出现。这就意味着，大脑中一定还有什么别的结构在使两半球相互交流着信号。
如果不是视交叉，那会是什么的？Roger Sperry觉得，很自然的下一步就是胼胝体。
出生于美国康涅迪格州的Roger Sperry在农场边长大，自幼对自然与动物充满了热爱。在1941年取得了芝加哥大学动物学的博士学位之后，他相继在哈佛大学以及美国NIH担任研究职位，而后又回到芝加哥大学担任教职。他找到当时已经是“切猫老手”的Ronald Meyers，决定用相似的实验范式来研究胼胝体的功能 （Gazzaniga, 1975)。
Meyers 和 Sperry 的实验一共设计了四个对照组：第一组的猫只被分开了视交叉，第二组的猫只被切了胼胝体，第三组的猫的同时被切开了视交叉和胼胝体，第四组作为对照组则完全保留了两个组织。为了证实胼胝体是否起到了传递两半球间信息的作用，研究人员会首先给猫的一只眼睛戴上遮光眼罩，让它学习分辨方形和圆形的不同。接下来，在第二阶段，再给另一只眼睛戴上眼罩，让猫用另外一只眼睛学习分辨同样的形状（Meyers & Sperry, 1953）。
如果事情真如Roger Sperry所猜测的那样，胼胝体和视交叉一样，的确兼具了融合传递两半脑间信息的功能，那么第三组的猫在用第二阶段用另一只眼睛学习的时候应该呈现出与其它几组猫截然不同的学习曲线。因为在两半球信息共享的情况下，即使只有一半大脑接收到了信号，学会了分辨形状，在视交叉和胼胝体完好无损的情况下这样信息也会传输到另一侧的脑半球。所以当相同的信息呈现给另一侧脑半球时，另一侧脑半球其实早已“预习”过了内容，猫的习得速率则会相对第一次学习突飞猛进。
然而对于视交叉和胼胝体被切开的猫来说，一侧脑半球学会的事情，另一侧却毫不知情，所以相当于要重新再学习一遍。这两次实验应该呈现非常相似的学习曲线。
Meyers & Sperry 1953（图源：emaze.com）
果不其然，Meyers和Ronald就发现，第一、二、四组猫的表现并没有太大的区别：在用第二只眼睛学习的时候，猫都会学习得相较于第一次快很多。而第三组，胼胝体和视交叉都被分开的猫，在第一次学习和第二次学习时的速度完全相同。他们的这一发现，证实了胼胝体起到的沟通大脑两半球的作用。
Roger Sperry在此后的数十年中，对裂脑猫、裂脑猴进行了深入的研究，并且将动物身上获得的知识应用于理解“裂脑人”——或因先天基因，或因后天手术而造成的胼胝体缺失的患者。最终，他因为在该领域做出的杰出贡献，于1981年荣获诺贝尔生理学奖。
值得一提的是，Roger Sperry的学生、同样也是以研究“裂脑人”著称的Michael Gazzaniga在自己的自传《Tales from Both Sides of the Brain》中记录了他和Roger Sperry 做实验的经历，感兴趣的读者不妨一读。这位在后来成为认知神经科学领域中的领军人物的大牛，在从裂脑猫研究迁移到裂脑人研究的过程中，扮演了不可或缺的角色。
南斯拉夫裂脑猫
今天的我们已经知道，胼胝体不仅仅是解剖学意义上连接大脑两半球的桥梁，它也是融合调节左右两半大脑皮层的运动信息、感觉信息以及认知功能的关键组织。越来越多的证据表明，在智商水平相同的情况下，先天性缺失胼胝体或者胼胝体发育不良的个体在许多高级认知功能上都会有缺陷，信息处理的速度也会较正常发育的个体更慢（Hinkley et al, 2012）。而胼胝体切割术也日益发展的更加成熟，目前已经能在50%-75%的情况下改善癫痫的失张力发作（atonic seizures）的情况。
如果现在我们在谷歌学术上搜索Corpus Callosum（胼胝体），在短短的0.05秒钟，就能获得多达205000条相关信息。但科学并非敲回车般的一步登天，在这浩瀚如沙海的文献中的每一粒，都如佛经中的“一沙一世界”般，很有可能蕴藏着一个凝聚了无数科研工作者们的心血与努力的动人的故事。
1974年的《Brain Research》上刊登了一篇名为“Sleep Patterns in Chronic Split-brain Cats”的文章。这篇文章的两位作者，都是来自贝尔格莱德大学的研究院。贝尔格莱德是当年南斯拉夫联邦尚未解体时的总首都，也是今天塞尔维亚的塞尔维亚的首都和最大的城市。而贝尔格莱德大学在今天仍然是塞尔维亚这个中欧小国家的学术与学生运动的中心。这篇文章的第一作者Veselinka Šušić曾在斯坦福大学接受过两年的训练，并于1970年筹建领导了在贝尔格莱德大学当年南斯拉夫全联邦上下唯一一个专门研究睡眠的实验室。
塞尔维亚科学院院士 Dr.Veselinka Šušić（图源：sanu.ac.rs）
Veselinka当年想探究的问题是：胼胝体是否起到了同步两半EGG信号（Electroencephalography，脑电图）的功能？猫作为研究胼胝体的经典模型，顺理成章地成为了这次实验的研究对象。但或许是“新官上任三把火”，也或许是信奉某种共产主义意识形态里的“大力出奇迹”信条，与其他实验中常见的小规模的测试不同，Veselinka一共选用了五十六只猫，设计了四个实验组。这样一来，每个实验组下都足足有十四只猫，而根据所分组不同每只猫都接受了一定程度上的联合纤维切割术，有的完全被切断，有的保留了部分组织。
“在一年的康复期中，三十五只动物死亡。前期死亡可归因为大出血、脑水肿和呼吸系统并发症。后期死亡与二次感染相关。” 科学论文的写作从来力求简洁而精确。如果不是在读的时候特意留心，这在“材料与方法”部分的短短一句话，很容易就从眼皮底下溜走。Veselinka在接下来的一段话中就转而描述给剩余的二十一只猫开颅植入电极的手术流程。这并非有意的一笔带过，却使当时读论文的我心里百感交集。
根据sciencedirect网站显示，这篇论文在三十年后的今天，引用数也只有寥寥的个位数。 而且这篇文章由于实在历史久远，关注度不够，网上甚至都没有PDF的版本。如果不是上学期我实在好奇心作祟，专门去图书馆仓库申请调用搬出来极厚的一本纸质期刊，这篇文章以及这篇文章背后为科学牺牲的猫，就如同当年这些研究者的祖国南斯拉夫，永远地消融在历史的长河之中。 而Veselinka女士也已于今年6月23日于贝尔格莱德去世，享年八十四岁。
为什么是猫？
图为当时Hubel和Wissel做实验用的猫。做实验的猫都经过了麻醉手术处理。（图源：youtube）
无论是生物制药也好，还是认知心理也好，甚至是载人航天技术，凡是关乎人类生命的学科，一个无法回避的问题就是使用实验动物。但每当我们提起实验动物，似乎与之挂钩的总是果蝇、小白鼠或者恒河猴。而猫这种毛绒绒肉乎乎，时而呆萌小天使时而高冷小恶魔的动物，在这个猫奴横行的时代，似乎是与“实验动物”这一概念风马牛不相及的。
不过，值得指出的是，猫在神经科学发展史上做出了非常突出的贡献。除了上文提到的胼胝体与裂脑猫的故事，研究视觉方向的神经科学家们也是在猫这种动物模型上取得了重大突破。
六十年代时，哈佛大学的David Hunter Hubel和Torsten Nils Wiesel两位科学家通过在猫身上的实验，发现了我们视觉皮层中存在的简单细胞（simple cell）和复杂细胞（complex cell）（Hubel & Wiesel, 1959）。而这对“玩猫好搭档”，也是在幼猫身上，找到了视觉发展中存在“关键时期”（critical period）的证据。他们发现，如果在幼猫不满十二周龄的时候，把它的一只眼皮缝合上，那么即使之后再拆线，这段视觉剥夺（vision deprivation）也会对视觉皮层的发育带来不可逆转的负面影响（Hubel & Wiesel, 1970）。
Hubel & Wiesel 的实验范式，需要在猫的脑中植入一根电极来监控视觉皮层的活动。（图源：goodpsychology.wordpress.com）
为什么是猫呢？这个问题我专门写邮件请教了上学期教我Biological Foundation of Behavior这门课的教授 Marlene Behrmann，她是美国科学院院士，一个相当了不起的脑科学家。她说她并不清楚为什么一定要是猫，但她知道为什么其他常见的实验动物，如鼠与猴，不为视觉神经科学家所青睐：鼠类是因为天生视觉系统非常不发达；而猴子尽管在大脑结构上更与人类接近，但在实际操作上会非常不好控制。
我后来查阅资料的时候也并没有找到“非猫不可”的原因。但我猜测有两个非常有可能相关的因素：一是猫的鼻吻较短，与人类扁平的面部结构更为相似，也在做视觉相关的实验时更容易设计隔断视域。二是与头骨大小相比，猫的眼眶较大，视觉系统较为完备，所以也便于研究。
可以说，所有的实验动物都难逃一死。在实验室环境下成长的动物，即使术后试验后恢复得再好，也最终面临着安乐死的结局。Marlene曾和我说过她很关心心理学实验中的道德伦理。于是我就把南斯拉夫裂脑猫的故事写给她，问她有什么感受。她的回应是个问句：为什么这些南斯拉夫的科学家在大规模地实验之前，没有小范围地测试一下他们的手术流程是否安全有效？紧接着她说，她一直坚信我们在使用实验动物的时候，应该以最高道德标准要求自己，“就像我们在设计有儿童参与的实验时那样”。而且我们只有在确定手段可靠，实验问题极其重要的情况下，才应该考虑进行动物实验。
的确，万物有灵，生命皆值得敬畏。今天陪伴在我们身边的这些小猫咪们，看似只能在表情包里大展身手，其实也曾在科学的舞台上大放异彩。可以说，在对胼胝体的理解之路上，除了要感谢那些孜孜不倦辛勤付出的科研人员，这些毛茸茸的小老师们也是值得我们铭记的一份子。
参考资料
[1] Gazzaniga, M. S. (1975). Review of the split brain.
[2] Hubel, D. H., & Wiesel, T. N. (1959). Receptive fields of single neurones in the cat's striate cortex. The Journal of physiology, 148(3), 574-591.
[3] Hubel, D. H., & Wiesel, T. N. (1970). The period of susceptibility to the physiological effects of unilateral eye closure in kittens. The Journal of physiology, 206(2), 419-436.
[4] Myers, R. E., and Sperry, R. W., 1953, Interocular transfer of a visual form discrimination habit in cats after section of the optic chiasm and corpus callosum, Anal. Rec. 115: 351–352.
[5] Šušić, V., & Kovacˇevic, R. (1974). Sleep patterns in chronic split-brain cats. Brain research, 65(3), 427-441.
发表于 2018-8-31 05:00
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