自达尔文时代起，物理作用力对生物体的影响就被研究者大大低估。然而，上世纪80年代兴起的一个由物理学、生命科学、工程学等学科交叉的前沿领域——力学生物学，正在探究外界的机械刺激对细胞、组织及个体命运的重要影响，帮助解开生命的各种谜题。
《环球科学》记者 吴兰
新加坡国立大学力学生物学研究所（Mechanobiology Institute, MBI）的一间小会议室里，埃里克·王（Eric Wang）博士站在讲台上，台下坐满了听众，等待聆听他的学术报告。埃里克·王在MBI所长迈克尔· 希茨 （Michael Sheetz）教授的团队中做博士后研究。这场报告和往常不同，听众不是课题组的老师和同学，而是来自全球各地的媒体记者。
MBI每年定期向公众开放。4月初，MBI与欧莱雅共同邀请全球各大媒体参加开放活动，《环球科学》记者是受邀者之一。
作为一个拥有生物安全二级实验室，并将多学科高度融合的研究机构，MBI的开放活动经过研究人员的精心设计与组织，进入实验室的公众可以聆听科普讲座、参加研究报告会，并观摩研究人员操作大型精密仪器进行实验，还能身着安全防护服进入特殊区域，在研究人员的陪同与讲解中，近距离接触受到严格管控的珍贵研究工具与材料。
力学生物学是一门非常年轻的前沿交叉学科。2009年由新加坡国立大学组建的MBI位于新加坡高等教育以及高新技术产业聚集的西南部。几分钟前，MBI副所长、生物物理学家G·V·希瓦尚卡（G. V. Shivashankar）教授刚刚向到访者介绍了力学生物学的基本概念：生物细胞可以感知外界的机械作用力；而力学生物学研究的主要任务，即是探究外界的机械刺激如何被生物体感知，并转换为生物化学信号，继而影响细胞及组织的增殖、发育等生命活动。
图为果蝇胚胎的羊浆膜，蓝绿色的荧光标记出细胞的边界。MBI的科学家发现，细胞边界的牵张与收缩对组织和器官的正常发育至关重要。
图片来源：MBI
命运之“力”
埃里克·王报告中的主角，是一对名叫YAP和YAZ的蛋白。YAP和YAZ，以及控制它们的Hippo通路，早已是生物学领域的“明星”。Hippo 是一个包含多个生物调控因子庞大的网络，可以调节器官发育的大小、抑制肿瘤生成，而YAP/YAZ作为Hippo通路下游的功能因子，可以调控细胞增殖、存活与分化，也是潜在的“促癌因子”。研究者早已发现，外界的机械刺激可以影响细胞、组织的发育或恶化，而近年来的力学生物学研究，将这一现象同YAP/YAZ和Hippo通路联系起来：除了执行传统的生物化学功能，YAP/YAZ还具有感受机械信号，并将其转化为生物化学信号的独特作用。
反复的拉伸与复原，是生物组织，特别是软组织在生命活动中经常感受到的机械信号之一。希茨教授带领的团队专门研究了这种物理作用力对细胞行为的影响，以及这种影响背后的力学生物学机制。他们发现，外界的拉伸及复原刺激，可以在YAP等蛋白的参与下，加快成纤维细胞的生长速度，并促进应力纤维（stress fiber）的形成，而这种纤维与细胞间黏着、细胞迁移、细胞形态发生有重要关系。
近年来的研究发现，YAP/YAZ 的活性受到细胞微环境（比如细胞附着面的硬度与拓扑结构）的严格调控。另外，细胞的骨架重构、形态的拉伸也会激发YAP/YAZ调控细胞的发育、分化或恶性化。YAP/YAZ 的相关研究，让科学家看到了力学生物学手段与传统生物学手段在解构生命蓝图上的高度互补作用；特别是在生命科学重点关心的干细胞分化阶段，以及涉及细胞再生的伤口愈合、组织修复等过程中，机械刺激扮演的角色正在逐渐浮出水面。
技术革新
力学生物学在上世纪80年代开始成为生命科学研究的重要分支。但实际上，早在100多年前，生物学家就开始关注物理作用力对生物的影响。苏格兰生物学家、数学家达西· 汤普森（D'Arcy Thompson）1917年出版的《生长与形态》（On Growth and Form），是最早关注物理作用力影响动植物形态、发育及进化的著作。在当时的背景下，汤普森认为学术界只着眼自然选择对生命形态的决定性作用，忽视了物理作用力与某些特定生物结构间的有趣关系。然而，除了观察举例、数学推演，这本书并未报道任何原理和机制上的实证性研究；加上汤普森本人对进化理论认识不足，因此，《生长与形态》虽在当时广受赞誉，但却未能如汤普森所愿，开启一个新的研究领域。
直到20世纪下半叶，随着细胞生物学、分子生物学的发展，汤普森的部分猜想才被现代科学家落地到可操作的实证层面；而材料学、工程学、光学等学科的飞跃性进步，为力学生物学的诞生提供了必要的技术手段。到现在，研究者已经可以通过微米、纳米级的装置，针对数个、甚至单个细胞建立研究平台，控制细胞微环境的各种物理参数，向细胞施加不同的物理作用力并改变其形态，从而观察、检测物理作用力对细胞形成、移动、联系及互相附着所产生的影响。
技术革新推动基础研究，基础研究同时也反哺技术。目前，力学生物学研究已经在多个领域实现技术应用，生物工程技术便是其中之一。MBI技术创新团队开发出了一种专门容纳单个或双个细胞的芯片，研究者可以定制芯片的表面化学性质，从而控制细胞三维微环境的物理参数，然后运用高分辨率显微镜观察单个或双个细胞的生长及动态变化。
另一个受到力学生物学研究启发的应用领域是美容行业。近年来，独立的商业机构也开始关注力学生物学的研究进展。欧莱雅美容仪器临床研究部门的研究者通过设计具有特定震动频率的机械装置，对离体皮肤模型进行震荡、扭转和循环牵张，发现离体皮肤细胞表达的核心蛋白多糖（decorin）、 原纤维蛋白（fibrillin）、原弹性蛋白（tropoelastin）及前胶原蛋白-1（procollagen-1）含量均有显著提升。将同样的机械装置应用于老年白人女性 （65~75岁）进行对照试验发现，受试者脸上的皱纹、皮肤纹理、颈部松弛等方面均有明显改善。欧莱雅已经推出以对抗皮肤衰老为主要目的美容仪器，其全球科学总监雅克·勒克莱（Jacques Leclaire）认为，力学生物学研究拓展了非侵入式对抗皮肤衰老的可能性，为美容行业的科研创新提供了思路。
医学检测同样是力学生物学研究的应用高地。MBI团队参与研发了针对一系列疾病的微流体芯片（microfluidic chip），其中一款芯片通过识别不同细胞的物理性质，将血液中的微量癌细胞与大量正常细胞区分开来，以进行癌症的早期诊断，从而进一步提高管理和治疗癌症的水平。
稳步前进
技术创新、分子、细胞及组织层面的力学生物学研究，是力学生物学的四个重要发展层面，也是MBI 75位科学家正在开展的四大类交叉前沿研究。这些科学家的背景多元，涵盖物理学、生物物理学、材料学、工程学和生命科学，良好的交叉研究氛围以及先进的研究管理理念，使得年轻的MBI被业内誉为领军者，成为全球五大力学生物学研究机构之一。自2009年建立至2016年底，MBI的研究团队共发表641篇学术论文，2017年也已有多项研究刊登在《自然》（Nature）、《自然-化学》（Nature Chemistry）、《自然-细胞生物学》（Nature Cell Biology）等学术期刊。
同时，MBI还开展了多层次的国际合作，比如在中国，就与浙江大学、厦门大学开展了教学合作：在厦门大学开设合作课程，并面向浙江大学学生开放暑期教学项目，为这一前沿交叉学科培养更多优秀的人才。年轻、交叉、前沿，是力学生物学的三个关键词。力学生物学是人类在探索世界的过程中逐渐打开的又一扇大门，门内的基础建筑尚在搭建之中。这意味着力学生物学面对的问题更加开放、更需要开拓精神，也存在更大的想象空间。
科学家需要弄清楚细胞内的各种生物元件如何进行团队协作，如何将感受到的机械信号转换为调控复杂生命功能的生物化学信号；还需要探索机械刺激在细胞与细胞之间、细胞与基质之间的传导机制，了解相邻的细胞与基质如何通过“力”来通话。在组织层面，力学生物学研究可能更有实际意义：正在发育中的胚胎、受损后等待修复的成体组织，都是生命科学与医学之“手”难以干预的“黑箱”。
力学生物学研究者运用多学科交叉手段，另辟蹊径，探索发育与再生的复杂网络，正在进一步填补生命科学中的空白。
发表于 2017-5-31 02:10
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