2016年诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家大隅良典，以表彰他对细胞自噬机制的发现。
究竟什么是自噬？大隅良典对自噬作用又做出了什么贡献？我们简单来的了解一下。
自噬（autophagy），是一个非常简单的细胞活动，可以简单的理解为：自己吃掉自己。
autophagy来源于希腊语，auto译为“自我”，Phagein译为“吃”。
自噬作用是由1974年诺贝尔医学奖得住克里斯汀·德迪夫（以表彰他发现了溶酶体）在1963年提出来的。
细胞本身可以比喻成小型的工厂，许多不同的部门（胞器）在分工合作以维持工厂（细胞）的最佳运作。如果在工厂中生产线出现了不良产品的时候，就必须要有回收或是销毁系统，所以细胞内有微小的“清理器”，负责清理淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣清除掉，以恢复正常的细胞活动，这个过程被称为自噬。
当细胞接受到养分不足、氧气不足等信息时，细胞膜上具有信号接受站能够将信息往细胞内回报，此时细胞内的多重蛋白质和脂质先形成弯月状的双层膜构造，称为吞噬泡，吞噬泡会藉由增加新的膜逐渐增大，并且将受损的细胞器或蛋白质包围，最后凹陷端逐渐封闭成为囊状构造的自噬体（Autophagosome），这个自噬体就类似于细胞内的垃圾车，准备将垃圾运往垃圾场，垃圾处理场就是溶液，自噬体的外层膜会与溶酶体（lysosome）的膜靠拢，并与之融合形成“自溶酶体”（Autolysosome），藉由溶酶体内水解酵素分解老旧细胞器或蛋白质成小分子物质，其中小分子物质如氨基酸则可以再回收利用成为材料，如此完成自噬作用。
大隅良典自1988年开始，专注于研究蛋白质在液泡中降解的过程。液泡是一种囊状的单层膜胞器，它在酵母中相当于人体细胞中的溶酶体。酵母细胞相对来说比较容易研究，因此经常被当做人类细胞的模型。它们对于在复杂细胞通路中发挥作用的基因的鉴定特别有用。但是大隅良典面临着一个重大挑战：酵母细胞非常小，它们的内在结构在显微镜下并不是那么容易分辨，因此他无法确定自噬作用是否也会发生在酵母细胞中。大隅良典推论，如果他能够在自噬作用发生的时候干扰液泡中蛋白质分解的过程，那么自噬体应该会累积在液泡内，这样就能够用显微镜观察到。因此，他培养了缺乏液泡降解酶的突变酵母细胞，并同时通过使细胞挨饿的方式来激发自噬。
实验结果自然是惊人的！在几个小时内，液泡内便充满了未被降解的小囊泡（下图）。这些囊泡就是自噬体，因此大隅良典用实验证明了自噬作用存在于酵母细胞之中。
酵母细胞挨饿的时候，自噬体会迅速累积在液泡之中。
但更重要的是，他通过筛选上千个酵母的突变株，鉴定了15个和自噬有关的关键基因（下图）。
4年后，大隅良典成功的克隆出了ATG1（autophagy related gene）基因。紧接着，又有30多个ATG基因被找到。在那之后，和自噬有关的信号通路才得以被阐明。
在识别出酵母自噬的机制之后，仍然有一个关键问题：其他的生物里有没有对应的机制来控制自噬过程呢？科学家很快发现，在人体的细胞里也有几乎一样的机制在运作。
在大隅良典对自噬机制的突破性工作之后，相关论文急速上升。
由于大隅良典和紧随他步伐的研究者的工作，我们现在知道细胞自噬控制着许多重要的生理功能，这些涉及到细胞组分的降解和回收。细胞自噬能快速提供燃料供应能量，或者提供材料来更新细胞组分，因此在细胞面对饥饿和其它种类的应激时，它发挥着不可或缺的作用。在遭受感染之后，细胞自噬能消灭入侵的细胞内细菌活病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也有贡献。细胞还能利用自噬来消灭受损的蛋白质和细胞器，这个质检过程对于抵抗衰老带来的负面影响有举足轻重的意义。
对自噬机制的研究可以帮助我们对一些疾病有更好的了解。比如，我们现在知道被干扰的自噬过程与帕金森氏病、2型糖尿病和老年人体内其他疾病都有所关联。自噬基因的突变也可以导致遗传疾病，自噬机制受到的扰乱还与癌症有关。
虽然科学家对自我吞噬已经的研究超过50年，但是只有在大隅良典1990年代开创性的工作之后，科学家才意识到它的机制和在生理学和医学的基本重要性。因此他被授予今年的生理学/医学诺贝尔奖。
参考来源：
大隅良典的主要论文：
【1】Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. and Ohsumi, Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119, 301-311
【2】Tsukada, M. and Ohsumi, Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174
【3】Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. and Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398
【4】Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature, 408, 488-492
作者：大大
本文经授权转载自原理微信公众号
发表于 2016-10-7 01:05
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