隔空引爆“炸弹”，一些细菌可以依靠这种技能，毁掉另一个细菌。但那终究是微生物之间的战争，受害的为何会是人类？
撰文 | 栗子
审校 | clefable
在我们的肠道里，有些大肠杆菌（E.coli）会制造一种毒素，名叫colibactin。这种毒素能破坏人体细胞里的DNA，造成危险的遗传损伤。也就是说，它是一种基因毒素。
十几年来，许多科学家都研究过colibactin毒素，发现它和癌症的联系十分紧密。大部分结直肠癌患者的肠道里，都有生产这种物质的细菌菌株。而且，这种毒素导致的独特的DNA损伤，出现在了结直肠癌患者的癌细胞中，仿佛个性签名一般，向世界宣称“那就是我做的”。
除此之外，许多动物实验也令学界愈发相信，产出colibactin毒素的细菌，能通过破坏特定基因，来促进肿瘤的生长，推动结直肠癌病情的发展。但问题是，细菌到底为什么这样做？
最近，来自哈佛大学的研究团队发现，大肠杆菌能依靠colibactin毒素，唤醒周遭其他细菌体内沉睡的病毒，从而让那些细菌原地“爆炸”。假如这种策略原本是用来打压竞争对手，那么一些患癌的人类说不定只是被误伤。
科学家们把这项新成果发表在了《自然》杂志。
叫醒邻居家的杀手
colibactin毒素进入细胞后，有机会让DNA双链断裂，还能在两条DNA链之间形成交联。你或许知道，细胞癌变是由特定的基因突变驱动。而像双链断裂和交联这样严重的DNA损伤，会导致基因组不稳定，也更容易产生肿瘤，人体细胞受到colbactin毒素的损害后便是如此。
不过，生物在地球上演化数亿年，总会有些办法来应对DNA受到的破坏。通常来说，一旦DNA出现重大损伤，细胞会启动一项修复机制，名为“SOS应答”：叫停往常的细胞分裂循环，生产一些救援物资，比如某种DNA聚合酶，能在有缺口的地方催化DNA复制，加紧修复。
只是如此，细胞便不怕毒素了么？
哈佛大学的研究者，希望测试一些携带病毒的细菌，看它们遇到毒素会怎样。于是，团队想到一种温和噬菌体——λ噬菌体。这种病毒进入细菌后，不会直接用那里的资源大量复制自己的DNA再干掉细菌；而是把自己的DNA插入细菌DNA里，潜伏下来，随着宿主细菌的DNA复制而复制。
或者说，这些病毒存在的形态，通常只是整合进宿主DNA里的一段遗传信息。它们安静地躺着，如行尸走肉一般，看起来完全不像是凶猛的杀手。
从沉睡中被唤醒（图片来源：HoneyCam）
科学家先用这样的病毒，感染了生产colibactin毒素的大肠杆菌。然后，把这些既制造毒素又携带病毒的大肠杆菌，和其他细菌一起培养，后者也就染上同样的病毒，成为研究者重点关注的对象。结果却发现，原本能在这些细菌中躺平的温和噬菌体（病毒），觉醒成为真正的杀手，像烈性噬菌体那样，导致了细菌的裂解。
细菌破裂后，大量复制的病毒跑到外面，还能入侵更多的细菌，继续造成伤害。那么，到底是什么唤醒了病毒？
团队相信，大肠杆菌制造的colibactin毒素，进入细菌体内后，正是利用细菌本身的DNA修复机制——SOS应答（SOS Response），开启了病毒的裂解性复制（独立于细菌宿主本身的DNA复制），让和大肠杆菌做邻居的其他细菌难逃一劫。相比之下，没感染那种病毒的细菌，虽然也会受到colibactin毒素的伤害，但很少有致命的后果。
领导这项研究的艾米莉·巴尔斯库斯（Emily Balskus）教授说，SOS应答对病毒而言是个信号，让它们从睡眠中醒来，爆掉宿主，再去寻找新目标。换句话说，如果细菌DNA没有遭受严重破坏，便不会触发SOS应答来修复DNA；但当colibactin毒素出现，细菌DNA受损，修复机制启动，给了杀手病毒觉醒的时机。
科学家注意到，SOS应答涉及一种名为RecA的蛋白质，它在DNA修复中起到重要的作用，但又不只扮演这一个角色。λ噬菌体被唤醒的过程，是通过一种阻遏蛋白cI来调控的，当大量的cI正常工作，噬菌体便更容易沉睡。但SOS应答会令cI蛋白失活，这个过程就是受到RecA蛋白质的调控。
因此，很可能是RecA蛋白唤醒了噬菌体。实验也表明，当表达RecA的基因被删除后，生产colibactin毒素的大肠杆菌，便很难再唤醒病毒、炸掉细菌了。
细菌很难受到致命打击，那人呢？
当然，大肠杆菌要靠colibactin毒素发动上述攻击，并不是一件容易的事。
假如它要攻击的细菌，体内没有潜伏的病毒，也就缺少了能够引爆的“炸弹”。事实上，团队在早期实验当中也发现，虽然colibactin毒素有破坏DNA的功能，但对许多细菌都不致命。
一个主要原因，可能是这种毒素本身的化学性质就十分不稳定，很容易被降解。以至于，时至今日人类还没有成功从细菌体内分离出这种物质，只是依靠各种间接手段来追踪它的足迹，并拼凑出分子结构。
图片来源：Innerstream
因此，colibactin毒素很可能还来不及对细菌造成难以挽回的致命伤害，就已经被分解了。
而一些微生物，也拥有能分解这种毒素的主动技能。此次发表研究的团队，就锁定了一种抗性基因，由它编码出的蛋白质，能够中和许多菌株制造出的colibactin毒素。科学家发现，添加外源DNA也能保护细菌，让它免受毒素的侵害。
也因为它脆弱的化学性质，colibactin或许更适合进行一些短距离攻击。佛罗里达大学的研究员迈克尔·多尔蒂（Michael Dougherty）说：“当细菌在一些物体表面形成生物薄膜（biofilm）的时候，可能更容易产生这种作用，因为会有数以万亿计的细菌堆叠在一起。”
不过，研究团队认为，就算不造成竞争对手的死亡，改变对手的基因，依然有可能为生产毒素的细菌带来某些收益。而他们长久以来都怀疑，细菌演化出这样的武器，是在对付其他的微生物。论文的通讯作者巴尔斯库斯教授说：“从演化的角度上说，获得这种武器来打击人类是没有意义的。”那么人类身上的癌症，或许只是这些斗争中的副产物。
而疑似被细菌误伤的人类，便需要继续研究细菌的这种“生化武器”，才能更好地控制它对人体造成的伤害。
封面来源：Unsplash
原论文：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04444-3
参考链接：
https://www.eurekalert.org/news-releases/944017
https://www.sciencenews.org/article/e-coli-viral-grenade-bacteria-dna-toxin-colibactin
发表于 2022-3-17 09:49
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