我们对热、冷和触觉的感知能力对生存至关重要，这些感知巩固了我们与周围世界的互动。或许我们早已将这些感受视作理所当然，但在分子水平上，我们对躯体感觉了解不深——神经冲动是如何产生的，从而使温度和压力可以被感知？
获得了2021年诺贝尔奖生理学或医学奖的两位科学家，戴维·朱利叶斯（David Julius）和阿代姆·帕塔博蒂安（Ardem Patapoutian），就已经帮助我们解决了这个问题。
戴维·朱利叶斯利（左）用辣椒素来识别皮肤神经末梢上对热做出反应的感受器；阿代姆·帕塔博蒂安（右）利用压力敏感细胞发现了一种能够皮肤和内部器官的机械刺激作出反应的新型感受器。朱利叶斯和帕塔博蒂安身上有一些相似之处。严格说来他们都有移民背景。帕塔博蒂安于1967年出生在黎巴嫩，他的童年经历战火和动荡，19岁时来到美国定居洛杉矶。朱利叶斯的祖父母当年为了逃离东欧的反犹太主义，从东欧移民美国，朱利叶斯于1955年在纽约出生。| 图片来源：nobelprize.org
温度、压力等物理属性，究竟是如何被探测并转化为大脑可处理的信号，一直是个神秘的问题。它吸引着许多生物学家和神经科学家，朱利叶斯和帕塔博蒂安就是其中杰出的代表。在过去的20多年间，他们分别独立发现了温度感受器和压力感受器，为温度感知和机械感知提供了分子和神经基础，从而引领了神经科学领域的一场“变革”，并为人类生理和疾病提供了新的见解。
从神经层面来看，我们的大多感官可以简化地理解成“接受刺激 - 传递信号 - 大脑接收并做出反应”。比如，我们的嗅觉和味觉都是种化学检测系统，视觉则是通过感受光的刺激来形成信号。触觉、疼痛等躯体感觉也在外部环境的刺激下产生反应。
这个过程需要一类被称为感受器（receptor）的结构的帮助。我们可以把感受器理解成“锁”或者“门”，它们在特定情况下才会被激活，就像锁需要特定钥匙才能打开一样。
我们能尝出苦味，是因为负责苦味的味觉感受器在遇到形状和化学成分都符合要求的分子时，它们就会打开，经由一条通路向大脑传递信号，因此大脑就收到了“好苦啊”的信息。
在味觉上，我们已经发现了负责咸、甜、酸、苦、鲜5种基本味道的感受器，也有一些更前沿的研究暗示了更多基本味道的可能。然而在所有味道中，有一种绝对与众不同，那就是辣味。严格说来，辣并不是一种“味”。这就与朱利叶斯的突破性发现密不可分。
由今年的诺奖得主作出的开创性研究，解释了热、冷和触摸是如何在我们的神经系统中启动信号。他们所确定的离子通道对许多生理过程和疾病都有着至关重要的作用。| 图片来源：nobelprize.org
提到辣的东西，我们都会有一种“热”的感觉，红辣椒会让你嘴巴感觉灼烧，吃完辣椒第二天“身体末端”很有可能也会经历火辣辣地疼。神奇的是，还有一些东西会让我们觉得“冷”，比如薄荷。
辣椒中的辣味来自一种叫辣椒素的物质。早先，一些科学研究表明，在辣椒素和高温的刺激下，一部分感觉神经元变得活跃。然而，关于其作用的具体机制一直存在争议。直到1997年，朱利叶斯在感受疼痛的神经元上识别出了受体分子TRPV1，并证明它能被高温和辣椒素激活，才揭开了答案。而这也解释了辣总是和热联系在一起的原因。
朱利叶斯利使用辣椒中的辣椒素来识别TRPV1，这是一种由痛苦的高温激活的离子通道。现在，已经有其他相关的离子通道被识别，科学家了解到不同的温度是如何在神经系统中诱发电信号的。| 图片来源：nobelprize.org
TRPV1属于一个离子通道家族，它位于细胞膜上，一旦激活就会打开，让带电离子（如钠和钙）流入细胞。它广泛地分布在我们身上，这就是为什么辛辣的食物在进出身体的过程中都会带来灼热的感觉。
TRPV1是第一个在脊椎动物身上被确认生理功能的TRP通道，可以说是理解触觉和痛觉的分子基础的一个里程碑，让我们认识到物理力激活神经元的机制。
随后，TRP通道在温度感知中的作用得到进一步确认。朱利叶斯和帕塔博蒂安分别独立确认了TRPM8是一种会对薄荷醇和寒冷产生反应的分子。现在越来越多发现表明，TRP家族在进化史上是一个非常古老的体系。人们也认识了更多家族成员，包括“芥末感受器”TRPA1、会被百里香等香料激活的TRPA3等等。
朱利叶斯的进一步研究还揭示了，TRPV1对炎症过程中产生的化学物质很敏感，与炎症相关的疼痛敏感反应有关，这为癌症疼痛和其他疾病的治疗开辟了新的潜在途径。
然而，帕塔博蒂安在开始思考我们如何感受外部环境刺激时，他选择了一个不同的研究方向。
2010年，他的团队发现了两个新的离子通道，它们会被机械压力（用细棒轻轻戳）激活，产生电活动。这两个离子通道被命名为PIEZO1和PIEZO2。这个名字来自希腊语中的“piezi”，意为“压力”。
帕塔博蒂安使用培养的机械力敏感细胞来识别由机械力激活的离子通道。经过艰苦的工作后，他确定了PIEZO1。基于与PIEZO1，又发现了第二个离子通道PIEZO2。| 图片来源：nobelprize.org
这项突破同样开启了一片全新的领域。在感觉神经元和其他细胞上发现的PIEZO1和PIEZO2，引领了大量新研究，让人们逐渐认识这些离子通道在触觉、疼痛、血压调节和本体感觉等各方面压力感知中的作用。
其中或许最令人感到新奇的要数与本体感觉相关的研究。本体感觉是指我们感知身体在空间中位置的能力。这种感觉让我们能够站立和行走，甚至闭上眼睛或蒙上眼睛后依旧能行走自如，它依赖的是那些向大脑发出肌肉伸展信号的神经元。
帕塔博蒂安的团队和其他研究已经证明，PIEZO2是本体感觉相关的关键分子。有研究称，罕见的PIEZO2缺乏的人，在黑暗中站立和行走都有困难。帕塔博蒂安更近期的研究，在人类遗传学和小鼠模型上已经证明，PIEZO1在控制红细胞体积中会发挥作用。他发现了一种PIEZO1基因的变异，似乎可以防止疟原虫感染。
帕塔博蒂安在接受采访时曾表示，他的研究生涯中也曾经历过很长一段时间进展缓慢的阶段，他甚至曾经想过转行。但幸好他坚持了下来。“这是一段非常迷人的旅程，PIEZO带我们从生物学和病理生理学，前往新的未知的领域。”
#创作团队：
文：原原
#参考来源：
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/summary/
http://kavliprize.org/prizes-and-laureates/prizes/2020-kavli-prize-neuroscience
乔纳森·西尔弗顿，《与达尔文共进晚餐》
#图片来源：
封面来源：The Nobel Committee for Physiology or Medicine
发表于 2021-10-9 16:55
收藏
分享