T细胞：我被癌细胞“缴械”了？

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T细胞：我被癌细胞“缴械”了？

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编辑 | 韩若冰、琵思佛

编译 | 董唯元、刘航、于槐、刘天同

在免疫系统中，T细胞的激活是一个复杂而处于动态平衡中的过程。体细胞突变导致人体内每天都在产生异常细胞，而T细胞主导的免疫监控可以识别异常细胞的新抗原并及时将其清除，从而防止异常细胞进一步增殖形成肿瘤。

但在一些情况下，肿瘤细胞表面可以表达一种特殊的“暗器”——PD-L1蛋白。它可以识别并激活T细胞表面的受体PD-1，“缴械”T细胞，使其失活，进而导致肿瘤细胞逃出免疫系统的攻击[1]。该过程称为免疫逃逸（immune escape），是肿瘤细胞的“十大法宝[2]”之一（图1）。

                               
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图1：恶性肿瘤的“十大法宝”及对应的治疗思路[2]——针对恶性肿瘤细胞区别于正常细胞的一些特点，人们设计了相应的治疗方向，已有相关药物获批治疗特定类型的肿瘤。从“免疫逃逸”这一特点上来讲，一些可以重新激活T细胞杀伤肿瘤细胞、以PD-1/PD-L1/CTLA4为靶点的的单克隆抗体已正式进入临床或正进行临床试验。

近年来兴起的一些免疫疗法，比如纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab），正是利用癌细胞的这个特点，特异性抑制PD-1的激活，重新激活T细胞，从而利用患者自身的免疫系统清除肿瘤细胞。然而，由于T细胞激活的水平难以控制，有时患者的健康细胞也被激活的T细胞当成“靶子”而遭受攻击，导致自身免疫疾病的发生[3]。

以往的研究表明，T细胞表面的PD-1激活之后，需要与细胞内的SHP2蛋白结合，并激活其下游通路，从而导致T细胞失活。但这一过程具体以何种方式如何完成，人们并不清楚。

最近，一项发表在《科学进展》期刊上的结构生物学研究[4]描述了这一关键过程。德国弗莱堡大学和汉诺威莱布尼兹大学的研究人员发现，PD-1激活之后，其两个结构域ITIM和ITSM首先被磷酸化，并先后分别与SHP2的两个结构域C-SH2和N-SH2结合，共同形成一个结构域间界面 。其中N-SH2是SHP2激活的最关键因素，如果N-SH2发生突变，则SHP2完全无法被激活，而如果ITIM，ITSM和C-SH2发生突变，也会不同程度上影响SHP2的激活。在体外的T细胞培养实验中，通过控制磷酸化的多肽pY-ITIM和pY-ITSM加入的浓度和比例，实验人员观察到SHP2激活状态随之变化（图2）。

                               
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图2：结构域间界面SHP2蛋白的激活状态[4]——未激活的SHP2（左上）处于自抑制的状态，其N-SH2结构域占据磷酸酶PTP的活性位点。细胞膜上的PD-1被激活后，其两个结构域ITIM和ITSM均被磷酸化，并分别与细胞内SHP2的N-SH2和C-SH2结合，N-SH2取向稳定改变，导致SHP2自身构象变化，暴露PTP的活性位点，SHP2被激活（右上）。在另一种情况下，如果ITIM并未被磷酸化，或者ITSM的浓度较高，则ITSM就会“喧宾夺主”，同时与N-SH2和C-SH2结合，导致N-SH2取向的诸多变化，并对应SHP2不同的激活水平（左下）。

自此推论，如果以这个结构域间界面[5]为药物靶点，通过控制SHP2的激活，也许可以控制患者体内T细胞的激活水平，能够在清除肿瘤细胞的同时避免自体免疫疾病的发生，从而改善治疗效果。

[1] Mohme M, Riethdorf S, Pantel K. Circulating and disseminated tumour cells - mechanisms of immune surveillance and escape. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(3):155–167.

[2] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646–674.

[3] Mulder WJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG. Therapeutic targeting of trained immunity. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(7):553–566.

[4] Marasco M, Berteotti A, Weyershaeuser J, Thorausch N, Sikorska J, Krausze J, et al. Molecular mechanism of SHP2 activation by PD-1 stimulation. Sci Adv. 2020 Jan;6(5):eaay4458.

[5] 注：结构域间界面，即inter-domain interface，暂无常用中文翻译，此处为直译。