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标题: 你怎么知道要尿了？其实有这个想法并不简单... [打印本页]

作者: Arcman 时间: 2020-11-1 20:03
标题: 你怎么知道要尿了？其实有这个想法并不简单...
你怎么知道要尿了？其实有这个想法并不简单...

环球科学·
2020/10/30

论文标题：PIEZO2 in sensory neurons and urothelial cells coordinates urination
作者：Kara L. Marshall, Dimah Saade, Nima Ghitani, Adam M. Coombs, Marcin Szczot, Jason Keller, Tracy Ogata, Ihab Daou, Lisa T. Stowers, Carsten G. Bönnemann, Alexander T. Chesler, Ardem Patapoutian

期刊：Nature
发表时间：2020/10/14
数字识别码：10.1038/s41586-020-2830-7
摘要：Henry Miller stated that “to relieve a full bladder is one of the great human joys”. Urination is critically important in health and ailments of the lower urinary tract cause high pathological burden. Although there have been advances in understanding the central circuitry in the brain that facilitates urination1,2,3, there is a lack of in-depth mechanistic insight into the process. In addition to central control, micturition reflexes that govern urination are all initiated by peripheral mechanical stimuli such as bladder stretch and urethral flow4. The mechanotransduction molecules and cell types that function as the primary stretch and pressure detectors in the urinary tract mostly remain unknown. Here we identify expression of the mechanosensitive ion channel PIEZO2 in lower urinary tract tissues, where it is required for low-threshold bladder-stretch sensing and urethral micturition reflexes. We show that PIEZO2 acts as a sensor in both the bladder urothelium and innervating sensory neurons. Humans and mice lacking functional PIEZO2 have impaired bladder control, and humans lacking functional PIEZO2 report deficient bladder-filling sensation. This study identifies PIEZO2 as a key mechanosensor in urinary function. These findings set the foundation for future work to identify the interactions between urothelial cells and sensory neurons that control urination.

所属学科：神经科学

虽然婴幼儿时期经常尿床，但稍微长大一点后，我们就会认为尿失禁是件很羞耻的事。但对于一些特别的病人来说，这种情况根本无法避免，这是因为他们的膀胱无法感受尿压。令人惊讶的是，负责感受这种压力的蛋白质（PIEZO2）在身体的多个部位都存在，用于感知皮肤受到的外压、肌肉之间的拉力、呼吸时的空气压以及血压，并时刻向脊髓和大脑输送信息。而这些罕见的病例也为我们打开了人体的另一面——复杂的无意识行为。

撰文 | 石云雷

排尿并不“简单”

当你感觉到膀胱微微膨胀，一股熟悉的感觉从那里传来，提醒你该去一个熟悉的地方走一趟了。但如果你正处于聚精会神的工作或学习状态，不愿意分神，你的高级神经中枢或能帮你暂时抑制这一冲动，但绷紧的膀胱会一直提醒你，直至你去了一趟该去的地方。正常情况下，我们一天内会重复这一过程至少5-6次。
人类在婴儿时期，由于神经系统的发育不全，会无法控制小便反应，但当年龄稍微增长后，这一情况几乎能完全避免。相关的生理学理论，也能很好地解释这一现象，即排尿反应只是一个简单的脊髓反射反应。但实际上，人体感知和控制排尿的过程并不简单，这一过程需要一些高级的中枢神经系统如大脑皮层和脑干的参与，并且直到人成年时它们才会发育完全。但一些研究和调查显示，由于压力、药物副作用、怀孕和衰老等因素的影响，尿失禁或成为了困扰成年人的一个普遍问题。
这些让人十分尴尬的情况，提示着一个问题：我们对排尿的生理学认识，可能还比较粗糙。例如2018年一项发表于《自然·神经科学》的研究就发现了与排尿过程直接相关的、存在于脑干巴林顿核上的一簇新的神经元。当激活这些神经时，苏醒或者睡着的动物都会产生排尿行为。除此之外，我们也并不了解膀胱在前期感受尿压的神经机制，而一些科学家正在从一种罕见的病例中获得启示。

失控的无意识行为

2015年，霍华德·休斯医学研究所的阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）和NIH的科学家对包括萨娜（Sana）在内的一些特殊的病人，进行了一项特别的实验。他们先指导萨娜在睁眼时，触碰自己面前的球和自己的鼻子，随后要求她在闭眼时重复这一动作。但是，萨娜无法完成这一动作。一旦看不见，她似乎就马上忘记了球。更奇怪的是，她有几次完全忘记了自己鼻子的位置。这一问题在这些病人中普遍存在，除此之外，研究人员发现他们无法控制排尿，会患有尿路感染等疾病。

NIH测试的首位PIEZO2基因缺陷患者。

基于实验结果，研究人员认为他们丧失了本体感觉（Proprioception，也有科学家称其为第六感），这是一种无意识的感觉，它几乎无时无刻都伴随着我们，能帮助我们感知身体所处位置、移动和行为。对于这些患者来说，由于一个特殊的基因突变（PIEZO2基因），他们肌肉纺锤体纤维的神经末梢失去了一类感知压力的蛋白，也就是PIEZO2蛋白。因此，这些纤维无法将记录和传递肌肉拉伸的信息，输到给他们的脊髓。在正常情况下，身体里的所有肌肉时时刻刻都在向脊髓传递这样的讯息。除了严重的肌肉、神经和大脑损伤情况下，一个人在喝醉或机体某些部位麻痹时，也会暂时性地丧失本体感觉。此外，衰老也会影响人们的本体感觉。
早在2010年，帕塔普蒂安等人就开始了PIEZO基因的研究。当时，他们发现了患有脑瘤的小鼠中两个基因PIEZO1和PIEZO2的突变，首次证实这类基因在整个身体感知触觉、震动、疼痛甚至本体感知中，都具有重要作用。这无疑与在这些患者中观察到的现象吻合了。但是，他们在排尿上遇到的问题，又该如何解释呢？Patapoutian等早就怀疑PIEZO2基因了。
最近，他们在《自然》杂志上发表了这一研究结果，揭示了导致他们尿失禁的原因。基于之前的观察，他们首先对12位PIEZO2基因缺陷的参与者，进行了问卷调查。他们发现，这些参与者存在排尿功能障碍，比如排尿的频率很低，一天只有1-2次。大多数人在一整天的时间内，都不会有想要排尿的感觉，但很多人都出现了急迫尿失禁，一些人会出现夜遗尿，还有一些人在笑、咳嗽和身体姿势改变时，出现尿失禁。

小鼠的膀胱解剖图。图片来源：Courtesy of Patapoutian lab, Scripps Researcher Institute, La Jolla, CA.

这些现象显示PIEZO2蛋白在控制人体排尿中，或具有关键性的作用。通过小鼠实验，研究人员发现PIEZO2蛋白在下尿路（包括膀胱和尿道）的伞状细胞和神经细胞中均有表达。PIEZO2蛋白也称为机械力敏感性离子通道蛋白，能将机械力转化为电信号，并通过神经元将信号传给大脑。当尿液在膀胱中富集时，它能感受低水平的膀胱压力，将信号传到脊髓，后者就能继续向上传递神经信号。而在排尿时，PIEZO2蛋白能直接刺激后续的排尿过程。因此，当这一基因被敲除后，小鼠无法实现正常的排尿反应。除了PIEZO2蛋白之外，PIEZO1蛋白也在下尿路中广泛表达，在控制膀胱的伸缩中具有部分作用。
“我们的研究结果显示，PIEZO2基因能紧密地协调排尿过程，”文章的通讯作者Chesler博士说，“这项研究对于我们理解身体如何感知体内的活动，具有重要的意义。”后续，他们会继续研究PIEZO2蛋白在排尿和其他内感受过程中的作用，同时探究这一发现对数百万排尿障碍患者的临床意义。

遍布全身的机械力感受器

近年来，很多科学家都被PIEZO1/PIEZO2蛋白质所吸引，在这一方向上进行了许多研究。除了在膀胱细胞中表达，它们在人皮肤表皮下的梅克尔细胞-神经元复合体（Merkel cell-neurite complexes）、肺部的神经上皮小体以及在肠道分布的肠嗜铬细胞均有存在。它们能帮助机体在无意识的条件下，感知机械力并作出反应，能协助维持人体的正常功能的行使。
2016年，《自然》发表了一篇文章就解释了为什么自发呼吸时，肺部不会出现过度吸气的现象。早期一些研究认为多种动物（包括人类）中存在肺牵张反射（Hering-Breuer reflex），它能阻止吸入过量气体，避免肺部损伤。但是，就像排尿一样，这个理论也并不完整。研究人员发现，当肺部神经上皮小体（NEB）无法表达PIEZO2蛋白时，新生小鼠会吸入过度的空气而死亡。PIEZO2蛋白具有调控呼吸的作用。《科学》也在2018年发表了一项研究补充了此前认为的调节血压的稳态压力反射（homeostatic baroreflex），表示在血管中对机械力敏感的分子正是PIEZO1和PIEZO2蛋白，它们能帮助调节血压。
机械力在人体中无处不在，而在这些地方如果没有感知机械力的蛋白，例如PIEZO2蛋白，很可能就不会没有生命。毕竟一个完整的细胞也需要蛋白质来感知细胞膜的压力，以防止吸水涨破。而正是这些罕见的病例，为我们揭开了隐藏在人体的无意识行为中或背面的生理现象的一角。或许不久之后，还会出现更多关于这类基因的研究，让我们更深入、细致地了解人体的运转。但这些将得益于许多科学家对一个粗糙的生理现象的持续性研究。
或许文章会让你有个疑问，这些缺乏PIEZO2基因的人是如何存活下来的？机体在损失一种蛋白后，可能会采取另外一些代偿性措施。除PIEZO2蛋白之外，身体中还能表达其他的机械力感应受体。此外，上述的研究主要还是在小鼠上的研究。但一个无法忽略的事实是，这种病例极其罕见，NIH也只发现了18个患者。

参考链接：
https://www.ninds.nih.gov/News-Events/News-and-Press-Releases/Press-Releases/Study-discovers-gene-helps-us-know-time-to-urinatehttps://www.vox.com/the-highlight/2019/11/22/20920762/proprioception-sixth-sense

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