药物研发和基础研究都是漫长的过程,也许直到新冠疫情结束,我们都无缘看到特效药问世。但是新冠病毒表面蛋白与人体细胞受体复合物结构的解析,毫无疑问为后续一系列工作打下了一个坚实的基础。人类面临着来自病原微生物愈发严重的挑战,只有居安思危,持之以恒的努力,基础研发的强大,才能让我们少一些措手不及。
来源 | 西湖大学、清华大学
ACE2与S蛋白的前世今生
_新型冠状病毒引发的肺炎疫情,让冠状病毒、S蛋白、ACE2这些冷僻的生物学名词再次进入公众视野。研究发现,新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的S蛋白与人体ACE2 蛋白的结合。准确地说,是S蛋白“劫持”了原本用于控制血压的ACE2,通过与它的结合入侵人体。
S 蛋白全称为spike glycoprotein (刺突糖蛋白),位于新冠病毒最外层,像一个个突起的“皇冠”。根据美国德克萨斯大学奥斯汀分校研究团队的最新解析结果,新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在,每一个单体中约有1300多个氨基酸,其中300多个氨基酸构成了“受体结合结构域”(receptor-binding domain, RBD),即S蛋白与ACE2相联结的地方。
ACE2-B0AT1 复合物的冷冻电镜密度图
ACE2全称为“血管紧张素转化酶2”,是人体内一种参与血压调节的蛋白,广泛存在于肺、心脏、肾脏和肠道等部位。一个人体细胞的蛋白,怎么会与病毒发生联系?西湖大学特聘研究员陶亮用了一个形象的比喻:“如果把人体想象成一间房屋,把新冠病毒想象成强盗,那么,ACE2就是这间房屋的‘门把手’;S蛋白抓住了它,病毒从而长驱直入闯进人体细胞。”
S蛋白如何抓住“门把手”ACE2
_虽然S蛋白和ACE2是敌我双方接触的最前线,但在此次疫情暴发前,科学家们从未看清ACE2的全貌及ACE2与新冠病毒S蛋白的相互作用。
RBD-ACE2-B0AT1 复合物结构图
周强实验组发现,在形态上,新冠病毒的S蛋白像一座桥横跨在ACE2表面,又像病毒的一只手,紧紧抓住ACE2,这一点与SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受体结合结构域与SARS病毒的序列也非常像,相似性达到82%。
RBD和ACE2的相互作用示意图。
进一步分析,研究人员可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸与ACE2相互作用。对比此前已经解析出来的SARS病毒与ACE2的相互作用,新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸残基发生了较大改变。这也许可以解释为什么新冠病毒和SARS与ACE2的结合能力不一样,这种结合能力可能影响了病毒的传染力。最近有报道,新冠病毒与受体的结合能力强于SARS,但仅利用了单一的测量手段,并且对照实验并不严谨,所以究竟是增强还是减弱,还需要通过其他实验手段验证。
RBD-ACE2-B0AT1 复合物与冠状病毒S蛋白的结构比较,二者通过RBD结构域锚定在一起。(左:新型冠状病毒2019-nCoV,右:SARS-CoV)