《自然》：教科书又要改写？数万人基因分析，更新线粒体DNA遗传的认知
《自然》：教科书又要改写？数万人基因分析，更新线粒体DNA遗传的认知学术经纬·
2022/10/14
论文标题：Nuclear-embedded mitochondrial DNA sequences in 66,083 human genomes
作者：Wei Wei, Katherine R. Schon, Greg Elgar, Andrea Orioli, Melanie Tanguy, Adam Giess, Marc Tischkowitz, Mark J. Caulfield & Patrick F. Chinnery
期刊：Nature
发表时间：2022/10/05
数字识别码：10.1038/s41586-022-05288-7
摘要：DNA transfer from cytoplasmic organelles to the cell nucleus is a legacy of the endosymbiotic event—the majority of nuclear-mitochondrial segments (NUMTs) are thought to be ancient, preceding human speciation1,2,3. Here we analyse whole-genome sequences from 66,083 people—including 12,509 people with cancer—and demonstrate the ongoing transfer of mitochondrial DNA into the nucleus, contributing to a complex NUMT landscape. More than 99% of individuals had at least one of 1,637 different NUMTs, with 1 in 8 individuals having an ultra-rare NUMT that is present in less than 0.1% of the population. More than 90% of the extant NUMTs that we evaluated inserted into the nuclear genome after humans diverged from apes. Once embedded, the sequences were no longer under the evolutionary constraint seen within the mitochondrion, and NUMT-specific mutations had a different mutational signature to mitochondrial DNA. De novo NUMTs were observed in the germline once in every 104 births and once in every 103 cancers. NUMTs preferentially involved non-coding mitochondrial DNA, linking transcription and replication to their origin, with nuclear insertion involving multiple mechanisms including double-strand break repair associated with PR domain zinc-finger protein 9 (PRDM9) binding. The frequency of tumour-specific NUMTs differed between cancers, including a probably causal insertion in a myxoid liposarcoma. We found evidence of selection against NUMTs on the basis of size and genomic location, shaping a highly heterogenous and dynamic human NUMT landscape.
所属学科：基因组学
▎药明康德内容团队编辑
记载着遗传信息的DNA，分布在细胞内的两个位置：绝大部分位于细胞核，剩下的少部分位于线粒体——像“电池”一样为细胞提供能量的一种细胞器。
先前，科学家普遍认为，只有来自母亲的线粒体DNA才能通过卵子遗传给后代。这一现象也被称为是“母系遗传”。
然而2018年一篇发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的论文有了惊人发现。美国辛辛那提儿童医院、中国广西妇幼保健院、美国妙佑医疗国际（Mayo Clinic）等多家机构联合组合的一支团队，在检查一名疑似患有线粒体疾病的男孩时，通过高分辨率DNA测序发现，男孩及其姐妹、母亲的线粒体DNA有极大的异质性。
接着，研究团队对三个独立家庭的17人进行了DNA测序和比较后推断，后代也能获得一部分来自父亲的线粒体DNA。这一发现无疑颠覆了普遍接受的线粒体遗传法则，尽管背后的遗传机制并不明了。
此后，英国剑桥大学的一支研究团队扩大了寻找范围，对记录在册的10000个家庭的全基因组测序数据进行了分析，查看其中是否也有后代获得了遗传自双亲的线粒体DNA。然而通过分析核全基因组序列，他们在一些孩子的细胞核DNA中发现了“插入“的线粒体DNA片段，即所谓的“核线粒体DNA片段”（NUMT），而这些插入片段并不存在于其父母的核DNA中。
这一发现对线粒体DNA的遗传方式再次提出了质疑：或许那些看似来自双亲的线粒体DNA片段，其实是一些移动了位置的插入片段。
为了确认这些线粒体DNA片段的来源，剑桥大学Patrick Chinnery教授带领的这支研究团队又进一步扩大了范围，分析了66000多人的全基因组序列。这些参与者来自英格兰罕见病项目，其中包括12000多名癌症患者。这一结果近期发表在了顶尖学术期刊《自然》上。
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在新论文中，研究团队指出，线粒体DNA实际上正在持续向细胞核转移，平均每4000个新生儿中就有一个将线粒体的DNA片段插入自己的细胞核DNA中。而这些携带了插入片段的个体，就有机会把他们的NUMT传给自己的后代。
根据这项新研究的估计，人群中绝大部分个体——超过99%，具有至少一种NUMT；每8个人中有1人携带罕见的NUMT。
https://cdn.linkresearcher.com/dys7j1k9-otr7-w9uj-34p1-e4vuyckq▲在近6万人检测了1637种NUMT，显示了不同NUMT在人群中的出现频率（图片来源：参考资料）
Chinnery教授解释说：“数十亿年前，原始动物细胞吸纳了一种细菌，这种细菌变成了我们现在所说的线粒体。它们为细胞提供能量，使其能够正常运作，同时去除氧，因为高浓度的氧是有毒的。随着时间的推移，这些原始线粒体的片段进入了细胞核，使它们的基因组能够相互交流。”
“这一切都被认为发生在很久很久以前，在人类作为一个物种形成之前。然而我们发现并非如此。”Chinnery教授补充说，“我们现在就可以看到这种情况正在进行：线粒体的遗传密码以可测量的方式转移到核基因组中。”
研究人员还注意到，插入核DNA的线粒体DNA片段，有时会导致罕见的疾病，包括一些罕见的遗传性癌症。研究小组观察了从12500个肿瘤样本中提取的序列，发现来自线粒体的DNA在癌细胞的DNA中更为常见。
鉴于核基因组始终处于不断损伤和修补的过程，研究人员猜测，这些来自线粒体的插入片段或许就像创可贴一样，试图修补细胞核DNA出现的损伤。“有时它起了作用，但偶尔它帮了倒忙，反而触发了癌症。”Chinnery教授推测说。
目前，研究人员还无法解释线粒体DNA究竟是如何把自己插入核DNA的，比如是直接插入还是通过RNA之类的间接插入的。这些分子机制还有待后续研究揭秘。此外，如果说线粒体DNA会进入细胞核插入核DNA，那么反过来，细胞核DNA是不是也有可能进入线粒体呢？研究小组表示他们目前还没有找到相关证据。但总而言之，这些发现再次刷新了我们关于线粒体DNA遗传的认知。
参考资料： Wei Wei et al., (2022) Nuclear-embedded mitochondrial DNA sequences in 66,083 human genomes. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05288-7 A new route to evolution: how DNA from our mitochondria works its way into our genomes. Retrieved Oct. 9, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/966567 Shiyu Luo et al., (2018), Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans, PNAS, DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1810946115
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